国民党挑起全面内战后，贵州由国共合作抗日的坚挺大后方，一下变成了反动派反共的基地。整个解放战争时期，统治当局都在不断强化对革命势力的镇压，采取种种手段打击民主运动，对进步人士和人民群众进行严酷压制和迫害。然而，事态的发展总是与统治当局的意愿背道而驰，原先为回避反动当局镇压，暂时转入隐蔽的各地党组织，在全面内战爆发后逐步恢复了斗争。中共凯里党小组不仅对国民党上层人士、知识分子展开统战工作，建立起秘密活动点，还尽力争取地方武装，发动群众，为迎接解放作积极准备。中共织金县工委派遣党员打入敌人阵营或通过合法社团发动群众，积蓄革命力量。临近解放，县工委还在加紧统战工作的同时，于1949年11月成立猫场游击队。其他如中共川东临委、安紫边区领导小组、中共黔桂边中心支部、滇东北党组织、中共滇桂黔边区罗盘地委，都在贵州境内积极开展地下活动，发动群众，组织革命武装。
解放战争中，根据党中央的指示精神，中共川东临委派原贵州地下党疏散到川东的张立返回贵州，在黔北清理组织，开展工作。l947年12月，由张立总负责的中共黔北工作委员会（简称黔北工委）建立。l949年2月，根据中共中央华南分局的指示建立中共贵州省工委，省工委又建立新民主主义青年团（简称“新青"）。在这之前，华南分局于1948年陆续派出一批人到贵阳，组成了中共贵阳特别支部。贵阳特支建立了新民主主义青年联盟（简称“新联"）。1949年3月，江汉军区鄂中分区城工部也派人到贵阳工作。贵州党组织在发动群众，坚持斗争，迎接解放等方面做了大量工作。
人民解放战争期间，国统区爆发了声势浩大的反蒋民主运动，贵州学生界也在中共地下组织的领导下，于1949年春掀起一场大规模的“反饥饿”运动。3月初，贵州大学外语系学生史健等人创办的《高原导报》披露学校教职员工生活陷入困境的惨况，各院系学生群情激愤，纷纷喊出“教授吃野菜，我们怎么办？”的口号，并在校内张贴墙报，要求政府改善教师待遇，实行学生全面公费。20日，贵大教授会宣布罢教，学生们迅速表示支持，并决定发起“抢救师生员工饥饿运动”，与校方及省政府交涉，提出用大米或银元准时发放教职工薪金、公费学生生活费等要求。
贵大学生掀起的“反饥饿”斗争，在全市教育界引起了连锁反应。贵阳医学院、贵阳师范学院，以及8所省立中学教职工先后发起请愿活动。这场声势浩大的“反饥饿”运动，从贵阳波及到遵义。遵义师范、省立高中、城成中学、医生职校的进步学生，纷纷行动起来宣传“反饥饿”“反迫害”，为教职工呼吁。中共领导下的这场以“抢救师生员工生活”为主题的运动，迅速在全省形成一场广泛的反蒋民主运动，掀起一浪又一浪高潮。
经过辽沈、平津、淮海三大战役后，国民党反动统治岌岌可危，人民解放战争已在全国取得了决定性胜利。1949年4月23日，南京解放，国民党政权宣告覆灭。接着，人民解放军以疾风扫落叶之势，奋勇追击敌人，贵州的国民党残余势力已面临灭顶命运。
针对国民党当局垂死挣扎的各种计划，中共贵州地下党组织领导贵州各族人民展开了针锋相对的斗争。
在人民解放军大军压境，贵州指日解放的形势下，统治当局变得愈加疯狂。为了在省城推行男妇老幼跑光，粮食物品烧光、一切用具搬光的“三光”政策，反动派成立了“疏散指挥部，计划先炸毁南门大桥、烧毁报务局、话务局、贵阳电厂，屠杀中共党员和进步人士，然后组织反共骨干分子上山“打游击”，伺机卷土重来。
为粉碎敌人的阴谋，中共地下组织在大力宣传中国共产党方针政策和《中国人民解放军布告》的同时，发动群众为保卫城市而斗争。
电厂被反动派列为首要炸毁目标。贵阳电厂工人闻讯后，全体员工召开紧急会议，提出保家护厂、与工厂共存亡的战斗口号，采取了多项护厂措施。11月12日，敌宪兵队乘车到电厂附近欲寻隙破坏，由于护厂工人严阵以待，敌人的阴谋未能得逞。当晚，国民党八十九军军长刘伯龙率残部窜回贵阳，指挥破坏中曹兵工厂、电讯局，大肆抢劫银行。全市风声鹤唳，气氛极为紧张。刘伯龙所部曾企图对电厂下手，因护厂工人声势浩大，未能得逞。电厂护厂斗争的胜利，保证了城市夜间照明，使反动派不敢肆无忌惮地对省城进行洗劫。
与此同时，贵州广播电台、贵阳盐务局、文通书局、《贵州日报》印刷厂、贵阳邮政汽车修配厂等单位的职工及爱国工商业者，也纷纷起来保护所在机构、企业或商店，并最终取得了斗争胜利。全省各大、中学校师生，也响应地下党的号召，利用合法组织及各种形式进行护校，防止了敌人的破坏。
11月初，一批热爱桑梓的爱国民主人士毅然挺身而出，组织“贵阳市民众临时治安委员会”。11月11日，临时治安委员会在当时的市参议会（今中山西路）成立，选举卢焘为主任委员，张彭年、郭润生为副主任委员。第二天，临时治安会发布通告，宣布该会“唯以维护全市治安，保障市民生命财产之安全为目的”，即日起开始昼夜办公。接着治安会从盐务局、税警队、第四十二补给区司令部、法院及私人手中搜集到手、步枪400余支，成立了由190余人的自卫队，“日夜轮班巡逻全市，以防宵小”。
在制止敌人炸毁北郊军用仓库和电厂的护厂斗争中，治安会都发挥了积极作用。对当事人已逃跑无人看管的机关、仓库，公房，治安会均派人前往看守。由于治安会和各种社会力量的共同努力，在国民党逃离后的“真空期间”，贵阳城内没有发生大的骚乱。
国民党反动派大规模破坏城市的阴谋虽未得逞，却在逃离前对中共党员和革命人士进行了疯狂的逮捕和屠杀。从1949年5月开始，国民党在贵阳开始大逮捕。6月初，贵州大学33名师生员工被捕，7月1日，贵大学生领袖史健被捕，并于9月惨遭杀害。11月初，反动当局在省内13个县以各种“政治案件”为名，逮捕各界进步人士165人，其中有中共党员22人。这些被捕人士不断遭到杀害。11月11日，反动当局在贵阳杀害中共党员、共青团员与进步人士30余人，制造了骇人听闻的“双十一惨案”。反动当局对贵阳临时治安会保护城市的斗争尤为痛恨。11月12日，刘伯龙从黄平窜回贵阳后，下令将治安会的通告撕毁，并于14日假借“约见”之名，将治安委员会负责人卢焘骗至二桥转弯塘加以杀害。
1949年9月4日，中国人民解放军第二野战军第五兵团从江西上饶出发，经南昌、长沙向大西南进军。10月中旬，部队开至湘潭，根据中共中央西南局的命令，确定了以苏振华为书记的中共贵州省委员会。第五兵团西进时，第三兵团第十军也于8月下旬从安徽出发，造成从北面入川的声势。9月下旬，三兵团十军进至长沙，接着继续向湘西进发，在桃源郑家驿集结待命。
11月1日，人民解放军五兵团及三兵团十军同时由邵阳、桃源两地出发，向黔东、川东展开作战行动。11月3日，人民解放军向敌人发起进攻。接着，各路大军在贵州境内以破竹之势对敌穷追猛打。4日以后，人民解放军每日克一城，甚至一日克数城。到11月14日，先后解放了玉屏、三穗、岑巩，施秉、黄平，炉山，铜仁、松桃、贵定、黄平、江口、龙里、榕江、麻江、从江、石阡、瓮安等18县。15日，人民解放军解放省会贵阳，国民党在贵州的统治宣告终结。
不久，名城遵义解放，到11月底，人民解放军陆续解放了都匀、开阳、清镇，修文、雷山、印江、万山、思南、平坝、息烽、安顺、德江、湄潭、独山、余庆、凤冈、台江、剑河、绥阳、普定、桐梓、镇宁、惠水、大定、黔西、福泉、仁怀、紫云、毕节、习水、平塘等31县镇。
在人民解放军的强大军事攻势和中国共产党的政策感召下，贵州境内的国民党残敌纷纷起义或投诚。截至1949年末，全省又有赤水、丹寨、三都、威宁、赫章、金沙、荔波、纳雍、正安、水城、关岭、郎岱、晴隆、盘县、普安、兴仁、兴义、贞丰、安龙、册亨、望谟、长顺、道真、沿河等县被解放。
国民党在贵州的反动统治被推翻后，新生的人民政权在贵州各族人民的欢呼声中诞生。
1949年11月22日，中国人民解放军贵阳市军事管制委员会宣告成立，由苏振华任主任，曾固、赵健民任副主任。军管会是当时军事民政最高机关，下设军事接管、民政接管，财政接管、建设接管、文教接管、公共接管等六部。其任务是肃清反革命残余残力，保障人民生命财产，维护社会安宁，确立革命秩序，开展城市农村的接管工作，恢复生产事业。
贵阳市军制管制委员会成立后，立即开始对省市的逐步接管工作。从11月26日起，军管会发布了一系列布告，公布了各种接管办法。11月27日，军管会接管原省政府各税务机关，宣布一切财政收入转为人民所有，同时宣布中国人民银行发行的人民币为市场流通之唯一合法货币。接着，军管会于11月29日发布布告，按管国民党党、政，军、特各机关，没收战争罪犯、官僚资本、反革命首恶分子之房地产，命令所有服务于国民党各军事机构的全体人员，向指定机关缴出武器、军用物资、文件及档案。在人民群众的支持下，军管会先后接管了贵州企业公司等官僚资本企业及敌产26处。11月26日，贵阳市学生联合会筹备会成立。贵阳地区的贵州大学、贵筑县中学、清华中学等88所学校复课。军管会在全省总计接管了大学3所、中学114所、小学7416所。此外，还接管了卫生系统的省、市立医院6所，各专县卫生院55所及图书馆、民教馆、科学馆、艺术馆等单位。与此同时，农村的接管工作也由集镇到乡村逐步展开。
随着接管任务的顺利完成，全省大多数地区的社会秩序逐渐恢复，人民生活逐步走上正轨。l949年12月26日，贵州省人民政府宣告成立。省人民政府之下设民政、财政、教育、建设、工商、公安等办公室。全省设贵阳市及贵阳、遵义、铜仁、安顺、毕节、镇远、独山、兴仁8个专区、79个县。
贵州省人民政府的成立，标志着苦难深重的贵州各族人民终于摆脱了帝国主义、封建主义、官僚资本主义的剥削和压迫，取得了当家作主的地位。从此，贵州历史揭开了新的篇章。